空间转录组与蛋白组分析揭示边界性卵巢肿瘤的分子特征及其侵袭进程

研究背景

低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是一种源于浆液性边界性肿瘤（SBT）的惰性恶性肿瘤，特征为生长缓慢及广泛转移。然而，它对传统化疗的反应较差，预后也不理想。尽管SBT与LGSC共享一些突变特征（如KRAS/BRAF/ERBB2），两者之间的具体转化机制尚不明确，特别是SBT中部分具有微乳头结构的病变是否指示更高的癌变风险，以及LGSC如何逐步在空间层面促进侵袭能力。本研究利用空间转录组平台GeoMxDSP和空间蛋白组技术，系统性地描绘了SBT向LGSC演化的空间分子图谱，重点分析了上皮细胞、肿瘤基质及其交互的空间转录特征，以重建恶性肿瘤进展过程中的关键通路和潜在靶点，为转化治疗策略提供分子依据。

实验设计与技术手段

本研究纳入来自多位患者的卵巢肿瘤样本，涵盖浆液性肿瘤演化过程中的关键阶段，包括：边界性浆液性肿瘤（SBT）：4位患者；微乳头型SBT（SBT-MP）：4位患者，代表更高癌变风险的中间态；原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT）：3位患者；转移性LGSC（LGSC-Met）：来自3位LGSC-PT患者的配对转移灶。所有样本采用连续切片，利用空间蛋白组技术分析特定细胞类型（上皮和基质）的蛋白表达谱，并在GeoMxDSP平台上选择特征区域（ROI），分别对上皮区与基质区进行空间转录分析。通过比较不同病理阶段和组织区域的表达差异，构建空间演化轨迹，并识别关键通路与潜在靶点。

主要发现

1. 边界性肿瘤向低级别浆液性癌的空间分子演化路径

研究清晰地描绘了从SBT→微乳头型SBT（SBT-MP）→LGSC→转移灶的空间演化路径。在SBT-MP阶段，空间转录组数据显示MAPK通路、c-MET及ERF、SRC等促迁移信号显著上调，为后续的恶性转化奠定了基础。这表明SBT-MP具有明显的“癌变中间体”特征，肿瘤上皮区域在向LGSC演化过程中激活了促增殖与促迁移基因簇。

2. 癌细胞与基质细胞协同进化，形成跨区室的促迁移信号网络

在LGSC的进展过程中，空间转录组揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞之间的动态变化，形成了协同的促迁移状态。上皮细胞激活了类神经特征基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2），提示其获得类似神经迁移功能。基质区域则富集成纤维细胞活化相关基因（如NNMT、MMP14、SPARC），意味着形成了促癌CAF表型。上皮与基质细胞的交互构建了促迁移信号轴，表明LGSC的演化是肿瘤与基质间长期协同作用的结果。

3. 识别CDK4/6与FOLR1作为可转化治疗靶点

结合空间表达趋势与多组学综合分析，研究锁定了两个高表达的潜在治疗靶点：CDK6与FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制剂milciclib与FOLR1抗体偶联药物mirvetuximabsoravtansine的联合使用，显著抑制了肿瘤体积、腹水及远端转移。这提供了对缺乏有效治疗方案的LGSC患者具有临床转化潜力的靶向组合方案。

总结

本研究首次系统构建了SBT向LGSC进展的多阶段空间图谱，揭示了微乳头结构在相关转化过程中的生物学意义。肿瘤与基质细胞通过空间协同演化形成促迁移信号轴，并识别了可被药物靶向的关键分子，如尊龙凯时等。研究不仅深化了对LGSC空间病理机制的理解，也为临床上精准识别高危SBT病灶与个性化治疗提供了全新思路与分子依据。