新文速递 研究解读：本文主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果。这项研究是针对尊龙凯时旗下的Rentosertib进行的双盲、安慰剂对照临床试验，共在中国22个中心招募了71例特发性肺纤维化（IPF）患者。所有受试者随机分配接受安慰剂或不同剂量的Rentosertib（每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg），观察期为12周。

结果显示，Rentosertib成功达成主要研究终点，展现出可控的安全性和耐受性。数据分析表明，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大部分不良事件（AEs）均为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率较低，且所有不良事件在停药后均得到恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib也展示出令人鼓舞的效果。经过12周的治疗，采用用力肺活量（FVC）这一用于评估IPF患者肺功能的金标准，观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高剂量组，患者的FVC与基线相比，平均提高了984毫升，而安慰剂组则下降了203毫升。

此外，本研究还应用Olink蛋白组学技术探讨Rentosertib的作用机制及与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，旨在揭示Rentosertib的作用机制，指导生物标志物的开发，并验证TNIK抑制可能靶向生物衰老的假说。采用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组患者的血清样本进行分析，结果共鉴定出2,841种蛋白质。线性回归模型评估表明，治疗时长显著影响蛋白质表达模式：在第2、4、12周，分别有20、82和192种蛋白质出现显著变化。

进一步的统计分析和广义线性模型显示，在30mgQD、30mgBID和60mgQD剂量组中，患者血清中存在显著影响的蛋白（P值<0.05），其中分别有1、8和22种高置信度差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。配对T检验的分析表明，治疗时的高剂量使改变的蛋白数量显著增加：30mgQD组无差异蛋白，30mgBID组39个，60mgQD组115个。结果表明，Rentosertib的治疗时长和剂量与血清蛋白特征图谱变化密切相关。

在30mgBID和60mgQD治疗组中，观察到一些已知与纤维化相关的蛋白受到下调，包括MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析差异丰度蛋白与FVC变化的关联性，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化呈显著负相关（P<0.05），而且在第12周时显著下调，提示这些蛋白可能作为治疗反应的潜在生物标志物。

通路富集分析表明，细胞外基质相关通路是在两组治疗中最显著下调的，说明过度细胞外基质生成得到了抑制。分析结果还发现，既往有报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周丰度变化与FVC的改变密切相关。炎症相关通路及其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）、细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平与治疗时长和FVC变化显著关联，进一步证实了TNIK在多种衰老相关失调通路中的广泛作用。

综上所述，Rentosertib的IIa期临床研究结果显示，每日一次60mg Rentosertib治疗的患者用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。同时，研究中的探索性生物标志物分析也支持了尊龙凯时通过人工智能方法发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，证实Rentosertib具备潜在的抗纤维化及抗炎作用。这些发现为下一步的临床验证提供了宝贵指导。